Вы здесь

Современные общие принципы лечения туберкулеза

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

В современном комплексном лечении больного туберкулезом антибактериальной терапии принадлежит решающее значение. Химиотерапия проводится на основании общепринятых принципов и созданных на их основе режимов и схем использования препаратов.

Основными принципами являются следующие.

  • 1.    Лечение больного туберкулезом должно быть начато на ранних стадиях развития заболевания и непосредственно после его выявления. Это положение предполагает своевременное выявление больных туберкулезом, когда еще не сформировались необратимые морфологические изменения в легких и других органах.
  • 2.    Эффективность лечения больного туберкулезом зависит от его продолжительности. Преждевременное, раннее прекращение лечения приводит к обострениям и рецидивам туберкулезного процесса. Оптимальные сроки химиотерапии определяются формой туберкулеза, эффективностью лечения и составляют от 6 до 18 мес (в среднем 1 год). У больных с несвоевременно выявленными и запущенными (гиперхроническими) формами туберкулеза химиотерапию приходится проводить в течение нескольких лет.
  • 3.    Для лечения больного туберкулезом должен использо-. ваться наиболее эффективный режим химиотерапии, т. е. оптимальные комбинации противотуберкулезных препаратов, дозировки, способы введения и регулярность их приема.
  • 4.    Лечение больного туберкулезом должно быть комплексным и включать противотуберкулезные препараты и патогенетические и симптоматические лекарственные и нелекарственные средства, направленные на ускорение репаративных процессов и нормализацию нарушенных функций организма больного.
  • 5.    Преемственность в длительном и последовательном лечении больного туберкулезом. Она обусловлена лечением больных на этапах диспансер — стационар — санаторий — диспансер. Преемственность лечения должна обеспечить выполнение основных принципов химиотерапии.

Одним из основных принципов химиотерапии туберкулеза является применение комбинации препаратов. При приеме двух препаратов и более возникает суммарный бактериостатический эффект как за счет воздействия их на разные клеточные структуры микроорганизма, так и за счет повышения бактериостатической активности крови, и соответственно, тканей организма больного. При назначении нескольких препаратов высокая эффективность лечения обусловлена способностью разных препаратов влиять на микобактерии с разной биологической активностью, расположенных вне- и внутриклеточно, предотвращать развитие лекарственной устойчивости возбудителя.



Для введения препаратов должны использоваться методы, способствующие созданию высокой концентрации препаратов в очаге поражения, с тем чтобы в короткий срок добиться прекращения размножения микобактерий и препятствовать формированию в их популяции лекарственно-устойчивых форм. Вместе с этим выбор комбинаций и способов введения препаратов должен проводиться с учетом минимального риска возникновения побочных реакций на них. Целесообразно после интенсивной химиотерапии на начальном этапе лечения уменьшить лекарственную нагрузку. Прерывистый (2—3 раза в неделю) прием препаратов применяется на заключительном этапе лечения.

Наиболее эффективна химиотерапия, если лечение продолжается 9—12 мес. При более коротких курсах химиотерапии заметно возрастает частота обострений и рецидивов заболевания.

Химиотерапия впервые выявленных больных туберкулезом. Выбор лечебного режима зависит от распространенности процесса, наличия или отсутствия деструкции, массивности бактериовыделения, степени активности туберкулеза.

В начальный интенсивный период химиотерапии больных с распространенным туберкулезом используют один из комплексов препаратов:

  • —    изониазид и рифампицин внутрь, стрептомицин внутримышечно;
  • —    изониазид, рифампицин и этамбутол внутрь;
  • —    изониазид внутривенно, протионамид внутрь, стрептомицин внутримышечно;
  • —    изониазид внутривенно, протионамид и этамбутол внутрь.

Лечение указанными комбинациями препаратов продолжают 4—6 мес. После прекращения бактериовыделения и закрытия полости распада рифампицин и стрептомицин отменяют и продолжают лечение двумя препаратами (изониазид и этамбутол, изониазид и пиразинамид) еще 3 мес. Если прекратилось бактериовыделение, но сохраняется каверна, один из препаратов группы В (стрептомицин обязательно) заменяют другим, и лечение этой комбинацией продолжается еще 3 мес и более до закрытия каверны, после чего рифампицин отменяют и лечение продолжают 2 препаратами (один из них изониазид) еще 3 мес. На заключительном этапе лечения, т. е. после прекращения бактериовыделения и закрытия каверны больному целесообразно назначать препараты 2—3 раза в неделю. Прерывистый прием лекарственных средств так же эффективен, как и ежедневный, но уменьшает вероятность возникновения побочного действия и создает определенные удобства для больного.

Химиотерапия больных туберкулезом при ограниченном процессе осуществляется 3 препаратами: изониазидом и протионамидом внутрь, стрептомицином внутримышечно. Период интенсивного лечения продолжается 3—4 мес. При достижении кли-нико-рентгенологического улучшения и прекращения бактериовыделения лечение продолжают изониазидом и протионамидом (этамбутолом или ПАСК). На этом этапе лечения целесообразно назначать препараты 2—3 раза в неделю. После основного курса химиотерапии в последующие 2 года весной и осенью в течение 2—3 мес больные должны принимать препарат (изониазид) с целью профилактики рецидива заболевания.

Химиотерапия больных туберкулезом легких с сомнительной активностью включает изониазид, этионамид (протионамид, ПАСК или этамбутол) и стрептомицин и продолжается 3 мес. При отсутствии положительной динамики процесса (и при отрицательных тестах на активность воспаления) изменения в легких рассматривают как остаточные после излеченного туберкулеза.

Схема и режим химиотерапии меняются при возникновении побочных реакций на противотуберкулезные препараты, появлении лекарственно-устойчивых микобактерий и отсутствии или недостаточном лечебном эффекте.

Химиотерапия больных, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами. К этой группе относят больных с фиброзно-кавернозным, кавернозным, хроническим диссеминированным туберкулезом в фазе распада, с туберкулемой в фазе распада, а также с рецидивами туберкулеза легких.

Трудности лечения больных этой группы обусловлены большой частотой лекарственной резистентности микобактерий, неудовлетворительной переносимостью препаратов и наличием у большинства больных осложнений туберкулеза и сопутствующих заболеваний.

Наиболее эффективными препаратами при лечении этой категории больных являются рифампицин, изониазид, пиразинамид, этионамид, протионамид, этамбутол. Препараты целесообразно вводить внутривенно и внутрикавернозно. Одновременно с противотуберкулезной химиотерапией необходимо проводить лечение осложнений туберкулеза и сопутствующих заболеваний.

Химиотерапия у части больных рассматривается как подготовка к хирургическому лечению.

Побочные действия противотуберкулезных препаратов. Изониазид может вызывать головокружение, боль в области сердца, головные боли, нарушение сна, эйфорию, в редких случаях психозы, судороги, периферические невриты. Часто возникают гепатиты (у быстрых ацетиляторов). Изредка у мужчин наблюдается гинекомастия, у женщин — менометроррагия.

Возникновение нейротоксических реакций при приеме изониазида объясняют снижением уровня пиридоксаль-5-фосфата, ответственного за нормальное функционирование нервной системы, который связывается с изониазидом. Пиридоксин (более эффективен пиридоксальфосфат) в дозе 60—100 мг в сутки может предупредить развитие нейротоксикозов.

Рифампицин наиболее часто вызывает гепатотоксические реакции, особенно в комбинации с изониазидом (у медленных ацетиляторов). Желудочно-кишечные расстройства (боли в животе, тошнота, рвота, потеря аппетита) возникают, как правило, в начале лечения и быстро проходят при дробном назначении рифампицина или его отмене на короткое время.

Основным побочным эффектом этамбутола служит снижение функции зрительного анализатора (ретробульбарный неврит). Больные предъявляют жалобы на затрудненность чтения, быструю утомляемость глаз, выпадение полей зрения, нарушение цветового зрения. Изредка этамбутол вызывает парестезии, головокружения, провоцирует эпилептиформные судороги, диспепсические расстройства, гепатит. При назначении этамбутола необходим систематический офтальмологический контроль. Поскольку этамбутол выводится из организма почками, то у больных с нарушениями выделительной функции почек доза препарата не должна превышать 10—15 мг/кг. При возникновении нейротоксических реакций препарат отменяют, назначают витамины В1, В6, В12.

Основной побочный эффект стрептомицина, канамицина, виомицина и других антибиотиков аминогликозидного ряда — нефротоксичность (чаще проявляется в форме неолигурической почечной недостаточности) и ототоксичность (расстройство слуха и вестибулярные нарушения). Эти препараты могут также нарушать функцию нервно-мышечного синапса, оказывая курареподобный эффект (миорелаксация). Проявлениями нейротоксического действия антибиотиков могут быть головная боль, расстройства сна, парестезии, боль в области сердца. Нефротоксичность препаратов усиливается при их сочетании с фуросемидом или этакриновой кислотой, ускоряющих выведение аминогликозидов и повышающих их концентрацию в почках.

Аминогликозиды проникают через плаценту и могут вызывать поражения органа слуха у плода.

При первых клинических симптомах поражения слухового или вестибулярного нервов антибиотики отменяют, назначают витамины группы В, пантотенат кальция. В период лечения антибиотиками обязательно систематическое исследование функции почек, вестибулярного аппарата, а также слуха (аудиометрия).

Циклосерин может вызывать нейротоксические реакции: мышечную слабость, головокружение, тремор, повышенную рефлекторную возбудимость, атаксию, судороги. Изменения со стороны психики сопровождаются повышенной нервозностью, бессонницей, провалами памяти, психозами. Препарат не рекомендуется применять больным, страдающим заболеваниями психики, эпилепсией, почечной недостаточностью, алкоголизмом.

Для предотвращения и уменьшения побочных реакций одновременно с циклосерином назначается глутаминовая кислота, пиридоксин, лучше пиридоксальфосфат.

Пиразинамид может вызывать гепатит, диспепсические расстройства (анорексия, тошнота, рвота), при длительном применении могут возникать артралгии (вследствие задержки почками мочевой кислоты и увеличения ее уровня в сыворотке), изредка возникает металлический вкус во рту.

Для коррекции нарушений наряду с временной или полной отменой препарата назначаются витамины В6, В2, никотинамид.

Этионамид может вызывать желудочно-кишечные расстройства (анорексия, тошнота, рвота, диарея, потеря массы тела). Для снижения раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта этионамид применяют одновременно с висмутом.

Этионамид вызывает нейротоксические реакции, токсический гепатит, нарушения эндокринного характера (гинекомастия, импотенция, маточные кровотечения). Симптомы, сходные с пеллагрой, при лечении этионамидом наблюдаются редко.

Протионамид вызывает те же побочные реакции, но значительно реже и они менее выраженные.

ПАСК и тиоацетазон чаще вызывают диспепсические расстройства и гепатотоксические реакции. Терапевтическая тактика такая же, как при токсических реакциях, возникающих при применении пиразинамида.

Аллергические реакции на противотуберкулезные препараты характеризуются стереотипностью, независимо от химической структуры и дозы препарата. У больных возникают зуд, сыпь, подъем температуры тела, ринит, эозинофилия. К тяжелым аллергическим реакциям относятся анафилактический шок, отек Квинке, бронхоспазм, гепатит, нефрит, миокардит, агранулоцитоз.



При возникновении аллергических реакций отменяют все препараты (в последующем их назначают последовательно, один за другим). Назначают антигистаминные препараты (супрастин, димедрол, тавегил, диазолин, пипольфен), препараты кальция, аскорбиновую кислоту. При бронхоспазме — бронхолитики (теофед-рин, солутан, алупент и др.). Пр тяжелых аллергических реакциях — преднизолон внутрь в суточной дозе 20 мг на 15—45 дней.

При анафилактическом шоке внутримышечно вводят антигистаминные препараты, ношпу, гидрокортизон (100 мг) или преднизолон (60—120 мг) внутривенно; при возбуждении и судорогах — седуксен или реланиум в вену; при мышечных, загрудинных болях — 2 % раствор промедола 1 мл в вену; при дыхательных расстройствах и сосудистом коллапсе — кордиамин (2—4 мл).

Наиболее часто аллергические реакции возникают на рифампицин, стрептомицин, ПАСК, реже на протионамид, пиразинамид, этамбутол, изониазид.

Взаимодействие противотуберкулезных препаратов. При лечении больных туберкулезом в связи с необходимостью проведения комбинированной терапии 3—4 препаратами важно учитывать возможность взаимодействия лекарственных веществ. Взаимное влияние препаратов происходит на этапах всасывания при парентеральном введении, циркуляции в крови и связывании с белками плазмы, метаболизма, почечной и внепочечной экскреции. При этом возможны синергизм лечебного эффекта и, наоборот, снижение бактериостатической активности, повышение или понижение токсического действия применяемых препаратов, предотвращение развития лекарственной устойчивости МБТ.

При использовании наиболее распространенной при туберкулезе лечебной комбинации из изониазида и рифампицина концентрация в крови свободного рифампицина оказывается значительно выше, чем при приеме одного рифампицина. Под воздействием изониазида рифампицин меньше связывается с белками плазмы, медленнее выводится с мочой. В этих случаях повышение концентрации рифампицина существенно не усиливает лечебный эффект, но служит причиной возникновения медикаментозного гепатита.

Концентрация в крови изониазида повышается, если больной принимает его совместно с ПАСК. ПАСК конкурирует с изониази-дом за N-ацетилтрансферазу печени, которая метаболизирует эти препараты.

При совместном приеме изониазида и стрептомицина их выделение с мочой замедляется. В результате концентрация препаратов в крови повышается, что способствует возникновению нейроток-сических побочных реакций.

Не рекомендуется комбинировать стрептомицин с канамицином, биомицином и рядом других антибиотиков (мономицин, гентамицин, амфотерицин, полимиксин и др.), так как они оба вызывают неврит VIII пары черепных нервов.

Нельзя исключать и возможность взаимодействия противотуберкулезных препаратов с неспецифическими антибиотиками, патогенетическими и симптоматическими средствами, которые используют при лечении больных туберкулезом.

Одновременное назначение стрептомицина или канамицина с бензилпенициллином, диклоксациллином, оксациллином или цефалоспорином взаимно усиливает их активность по отношению к неспецифической микрофлоре, а при сочетании стрептомицина или канамицина с бисептолом, линкомицином, олеандомицином или фузидином антимикробный эффект ослабляется.

Воздействие рифампицина на фармакокинетику некоторых препаратов обусловлено его способностью индуцировать микросомальные ферменты печени. При избытке этих ферментов ускоряется биотрансформация глюкокортикостероидов, а также антикоагулянтов, оральных гипогликемических средств, дигиталиса, фенобарбитала. Клиническими последствиями такого эффекта рифампицина бывают реакции недодозирования указанных препаратов.

Одновременное введение больным туберкулезом изониазида и инсулина может вызвать симптомы гипогликемии вследствие стимуляции изониазидом продукции инсулина или секреции адреналина. При лечении алкоголизма у больных туберкулезом дисульфирамом (тетурам) следует учитывать синергизм его действия с изониазидом. Оба препарата вызывают одновременные изменения метаболизма катехоламинов в ЦНС: у больных появляются побочные эффекты в виде атаксии, депрессии или возбудимости, не характерные для одного дисульфирама или изониазида. При одновременном применении этамбутола и дисульфирама больным туберкулезом и алкоголизмом концентрация этамбутола в крови может возрастать до токсической.

Наблюдаются существенные различия в действии и взаимодействии препаратов у детей, стариков и у людей среднего возраста. В связи с увеличением больных туберкулезом среди лиц пожилого и старческого возраста важно знать, что у них замедленно протекают все фармакокинетические процессы — всасывание, метаболизм, экскреция. В связи с этим могут возникать нехарактерные для лиц других возрастов эффекты взаимодействия лекарственных веществ.

Лечение больных туберкулезом

Неспецифические средства лечения больных туберкулезом. До открытия специфических противотуберкулезных препаратов патогенетическая и симптоматическая терапия являлась основным и почти единственным методом лечения больных туберкулезом. Однако и в настоящее время, когда основное место в терапии больных туберкулезом принадлежит антибактериальным препаратам, неспецифические средства воздействия на организм больного не потеряли своего значения.

Антибактериальная терапия не всегда оказывается достаточно эффективной, сроки ее применения составляют многие месяцы и даже годы. Излечение туберкулеза достигается обычно ценой дефекта пораженного органа и нередко значительного. Кроме того, в период длительной химиотерапии специфический противовоспалительный эффект может сопровождаться побочным действием препаратов. В связи с этим наряду с использованием этиотроп-ных препаратов часто возникает необходимость в применении средств, направленно воздействующих на восстановление функции и морфологии пораженного органа, его тканей, на поддержание общего гомеостаза организма больного.

Деление лекарственных средств на патогенетические и симптоматические условно, так как и первые, и вторые реализуют свое действие в целостном организме. Однако в клинической практике во всех случаях учитывается избирательность действия препаратов.

Среди патогенетических средств, т. е. воздействующих на механизмы патогенеза туберкулезного процесса, все большее распространение получили гормональные препараты и прежде всего гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги — гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, гексаметазон и др. Указанные гормоны оказывают выраженное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие и за счет этого ограничивают развитие фиброза в пораженном органе. Их применяют при формах туберкулеза с выраженной экссудативной тканевой реакцией, когда воспалительные изменения сами по себе угрожают состоянию больного и наблюдается избыточное формирование соединительной ткани. При плевритах и других серозитах глюкокортикоиды уменьшают экссудацию и ускоряют ресорбцию жидкости. Наряду с этим они оказывают симптоматический эффект — снижают токсемию при тяжелых формах казеозной пневмонии, остром милиарном туберкулезе, туберкулезном менингите.

Препараты иммуномодулирующего действия — левамизол, диуцифон, Т-активин используют в качестве корректоров нарушенной при туберкулезе Т-системы лимфоцитов. Они ускоряют репаративные процессы, стимулируют очищение полостей от казеоза. Как специфические иммуномодулирующие препараты при туберкулезе применяют туберкулин и вакцину БЦЖ. Эти препараты повышают фагоцитоз, усиливают лимфо- и кровообращение в очаге поражения, стимулируют репаративные процессы.

Ввиду того что туберкулезное воспаление протекает на фоне избытка продуктов перекисного окисления липидов, ответственных за повреждение мембран, капилляров и воспалительную реакцию, целесообразно больным назначать антиоксиданты (α-токоферол, тиосульфат натрия). Способствуя коррекции перекисного окисления липидов, антиоксиданты ускоряют рассасывание инфильтрации и заживление полостей распада, препятствуют избыточному развитию фиброза в легких. Уменьшая гипоксию, антиоксиданты улучшают трофику легочной ткани, печени, мышцы сердца и других органов и тем самым создают условия для полноценного излечения от туберкулеза.

В качестве патогенетических средств при туберкулезе используют антикининовые препараты. Активация компонентов кининовой системы у больных туберкулезом и накопление свободных кининов в очаге поражения поддерживают воспалительные реакции и усугубляют деструктивные процессы. Назначение продектина, пирмидина, андекалина одновременно с антибактериальными препаратами ускоряет рассасывание инфильтративных явлений в легких и способствует исчезновению симптомов интоксикации.

При комплексном лечении больных туберкулезом с успехом используют лидазу. Ее лечебное действие направлено на деполимеризацию и расщепление гиалуроновой кислоты основного вещества соединительной ткани и, соответственно, на повышение проницаемости гистогематического барьера. При этом редуцируются экссудативная и продуктивная воспалительные реакции, достигается частичное рассасывание рубцовой ткани.

Существует ряд других средств патогенетического воздействия при туберкулезе, которые значительно реже применяют в клинической практике. Непременным условием эффективного использования любой патогенетической терапии является проведение ее на фоне полноценного специфического антибактериального лечения.



В качестве симптоматических средств больным туберкулезом показано назначение витаминов.

Гиповитаминоз С обнаруживается у всех больных активным туберкулезом и усугубляется при приеме противотуберкулезных препаратов. Назначение витамина С улучшает окислительные процессы, оказывает десенсибилизирующее действие, особенно в период лечения стрептомицином, канамицином, изониазидом и ПАСК.

Витамин В6 (пиридоксин) назначают больным при лечении изониазидом и другими производными ГИНК, протионамидом. Эти препараты нарушают биотрансформацию пиридоксина, если больной не принимает этот витамин, возникают тяжелые нарушения функции центральной и периферической нервной системы. Особенно необходим пиридоксин больным, получающим изониазид внутривенно.

Витамин B1 (тиамин) назначают больным при лечении изониазидом, этионамидом, канамицином, стрептомицином. Витамин В12 (цианокобаламин) показан больным туберкулезом, получающим антибиотики широкого спектра действия — стрептомицин, флоримицин, канамицин, рифампицин, которые вызывают дисбак-териоз кишечной флоры и нарушение синтеза этого витамина. При лечении больных этионамидом необходимо назначать витамин РР (никотиновая кислота) в связи с возможностью появления пеллагроидного синдрома.

Десенсибилизирующие средства часто используют в комплексной терапии больных туберкулезом. Пипольфен, супрастин, димедрол, препараты кальция назначают для устранения аллергических реакций, вызванных туберкулезной инфекцией или плохой переносимостью противотуберкулезных препаратов.

Анаболические стероидные препараты рекомендуется назначать больным туберкулезом при гипотрофии, анорексии, астении, при выраженной интоксикации. Неробол, ретаболил, метиландростенолон стимулируют синтез белка в организме, нормализуют углеводный и жировой обмен. Инсулин в небольших дозах, повышая утилизацию глюкозы в тканях и стимулируя процессы тканевого метаболизма, повышает резистентность организма к туберкулезной инфекции, ускоряет репаративные процессы.

Большую группу препаратов, механизм действия которых до конца еще не изучен, составляют неспецифические стимулирующие средства. Активизируют энергетический обмен у больных туберкулезом кокарбоксилаза и АТФ, гипофизарно-надпочениковую и ретикулоэндотелиальную систему — бактериальные полисахариды, тканевые препараты.