Вы здесь

Лечение больных туберкулезом

ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

Химиотерапевтические средства для лечения больных туберкулезом принято делить на три группы: А, В и С. Группа А включает наиболее активные в отношении МБТ препараты: изониазид и рифампицин. Группу В составляют препараты средней активности: этамбутол, протионамид (этионамид), пиразинамид, циклосерин, стрептомицин, канамицин, флоримицин. К группе С отнесены препараты наименьшей активности: пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) и тибон.

Гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид, ГИНК, тубазид) — кристаллический порошок белого цвета, хорошо растворим в воде. К изониазиду более чувствительны МБТ человеческого вида. Наиболее активно действует на быстроразмножа-ющиеся МБТ, менее активен по отношению к медленноразмножающимся. Препарат в высоких концентрациях может оказывать бактерицидное действие на МБТ. Активен в отношении внутри- и внеклеточно расположенных микобактерий. Развитие других микроорганизмов изониазид не подавляет.

Изониазид ингибирует синтез фосфолипидов, ДНК и РНК, нарушает целостность стенки МБТ. Изониазид способен образовывать хелаты с вне- и внутриклеточными двухвалентными катионами, жизненно важными для метаболизма микобактерий, и ингибировать различные окислительные процессы. Между резистентностью микобактерий к изониазиду и эффективностью лечения нет полной корреляции. Поэтому при обнаружении у больного изониазидустойчивых штаммов возбудителя не следует отказываться от лечения этим препаратом.



Изониазид быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация его в крови достигается через 1,5—2 ч, а после 6 ч снижается на 50 % и более. Препарат равномерно распределяется в организме. Изониазид проникает в почки, мышцы, селезенку, легкие, мозг, кишечник, кожу, а также в жидкие среды организма — слюну, плевральную и спинномозговую жидкости. Концентрация изониазида в спинномозговой жидкости у здоровых лиц составляет 1/3 от уровня препарата в плазме крови, но при воспалении менингеальных оболочек концентрация его в спинномозговой жидкости повышается в 2 раза. Изониазид хорошо проникает в очаги экссудативного и казеозно-некротического воспаления.

Изониазид метаболйзируется в печени, главным образом путем ацетилирования с участием N-ацетилтрансферазы. Ни один из метаболитов изониазида не обладает противотуберкулезной активностью. Приблизительно 75—95% принятой внутрь дозы изониазида и его метаболитов экскретируется с мочой в течение первых суток.

По способности метаболизировать изониазид люди делятся на быстрых и. медленных ацетиляторов. После начального пика концентрации изониазида, который примерно одинаков у быстрых и медленных ацетиляторов, концентрация препарата в плазме у быстрых ацетиляторов снижается в 2—4 раза быстрее, чем у медленных. Изониазид выпускается в таблетках и в растворе (10% раствор в ампулах по 5 мл). Суточная лечебная доза изониазида 5—15 мг/кг. Для химиопрофилактики используют дозы 5—10 мг/кг. Изониазид назначают внутрь (после еды), внутривенно (капельно или струйно-экспрессно), внутримышечно, внут-рикавернозно, в виде ингаляций, эндолюмбально (не более 2,5 мг/кг), внутригшеврально, внутрибрюшинно.

При ежедневном приеме изониазида в комбинации с другими препаратами эффективность лечения одинакова у быстрых и медленных ацетиляторов. Эффективность лечения при интермитти-рующем приеме изониазида (1—2 раза в неделю) при той же дозе и тех же комбинациях препаратов ниже у быстрых ацетиляторов, чем у медленных. У больных с быстрым типом ацетилирования более эффективен внутривенный способ введения изониазида или однократный прием той же дозы внутрь.

Нейротоксические реакции на изониазид наблюдаются чаще у медленных ацетиляторов, гепатотоксические — у быстрых.

Производные гидразида изоникотиновой кислоты — фтивазид и метазид плохо растворимы в воде, медленно и не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте. Средняя суточная доза фтивазида 30—40 мг/кг в 2—3 приема, метазида — 20 мг/кг. Высшая суточная доза фтивазида и метазида 2 г. Препараты принимают внутрь до еды. Малоэффективно лечение фти-вазидом и метазидом больных с быстрым типом ацетилирования. Салюзид растворимый — 5% раствор по 5—10 мл в ампуле — используют чаще для эндобронхиального введения. Можно вводить также подкожно, внутримышечно, внутривенно капельно, эндолюмбально. Суточная доза салюзида 2 г.

Хотя производные гидразида изоникотиновой кислоты уступают по терапевтической эффективности изониазиду, они менее токсичны. Их, как правило, назначают больным в случае плохой переносимости изониазида, особенно детям и лицам пожилого возраста.

Назначение изониазида и его производных противопоказано больным с эпилепсией, ишемической болезнью сердца, сердечнососудистой недостаточностью, при заболеваниях центральной и периферической нервной системы, а также печени и почек при нарушенной их функции.

Рифампицин (рифадин, римактан, бенемицин) является полусинтетическим антибиотиком. Высокоактивен по отношению ко многим микроорганизмам, особенно грамположительным. Наиболее чувствительны к нему стафилококки и МБТ. Антибиотик подавляет развитие МБТ, резистентных к другим химиотерапев-тическим средствам, и большинство атипичных, условно-патогенных микобактерий. Рифампицин оказывает выраженное бактериостатическое и бактерицидное действие на быстроразмножа-ющиеся и персистирующие, расположенные внутри- и внеклеточно МБТ. Действие антибиотика на микобактерии основано на ингибировании зависимой от ДНК полимеразы РНК и прекращении передачи бактериальных генов новым особям.

Рифампицин — кристаллический порошок коричнево-красного цвета, мало растворим в воде. При его приеме моча, слезная жидкость, мокрота приобретают оранжево-красную окраску.

Рифампицин хорошо всасывается в кишечнике. Препарат принимают внутрь за 30—60 мин до еды, один раз в сутки или внутривенно капельно. Максимальная концентрация препарата в крови достигается после приема через 2—3 ч. Суточная доза рифампицина для взрослых — 10 мг/кг, для детей — 8—10 мг/кг, но не более 450 мг. Высокая терапевтическая концентрация рифампицина сохраняется в крови 12 ч и более.

Препарат выводится из организма в основном печенью с желчью. Около 25% от принятой дозы экскретируется с мочой. Поскольку рифампицин метаболизируется главным образом в печени, при ее заболевании концентрация антибиотика в крови повышается. При длительном применении препарата происходит уменьшение концентрации неизмененного рифампицина вследствие индукции метаболизирующих его ферментов. Однако на эффективность лечения это не оказывает влияния, так как образующийся метаболит рифампицина — дезацетилрифампицин — сохраняет противотуберкулезную активность.

Антибиотик хорошо проникает в ткани и жидкости организма. При менингитах проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается. Рифампицин хорошо проникает через плацентарный барьер и поступает в плод.

При монотерапии рифампицином к нему быстро развивается устойчивость микобактерий.

Рифампицин противопоказан при заболеваниях печени с выраженными функциональными нарушениями и в первые 3 мес беременности. При интермиттирующем (1—2 раза в неделю) приеме максимальных доз (0,9 г) рифампицина у больных иногда развиваются тяжелые иммуноаллергические реакции.

Этамбутол (диамбутол, миамбутол, амбутол, микобутол). Этамбутол оказывает бактериостатическое действие преимущественно на популяцию быстроразмножающихся МБТ. Действует на вне- и внутриклеточно расположенные особи возбудителя. Эффективен по отношению к микобактериям, резистентным к изониазиду, стрептомицину, этионамиду. При лечении этамбу-толом в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами резистентность к нему развивается редко.

При пероральном приеме всасывается примерно 70% препарата. Максимальный уровень в крови создается спустя 2—3 ч после приема. Попав в кровь, этамбутол проникает в эритроциты, из которых он постепенно высвобождается. Из организма этамбутол выводится через почки с мочой в основном в неизмененном виде и частично в виде неактивных метаболитов.

Этамбутол принимают внутрь, в один прием, до еды в дозе для взрослых 25 мг/кг, детям 20—25 мг/кг, но не более 1 г в сутки. При приеме 2—3 раза в неделю этамбутол назначают по 30 мг/кг однократно.

Этамбутол противопоказан при невритах зрительного нерва, ретините, катаракте. С осторожностью препарат назначают больным со сниженной функцией почек из-за возможности кумуляции. Не рекомендуется лечить этамбутолом женщин в первом триместре беременности.

Протионамид (этионамид, трекатор). Препарат более активен в кислой среде. МБТ бычьего вида менее чувствительны к препарату, чем МБТ человеческого вида. Действует на внутри- и внеклеточно расположенные микобактерии. Активен по отношению к атипичным условно-патогенным микобактериям, а также микобактериям, резистентным к другим препаратам.

Протионамид медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальный уровень концентрации достигается через 1—3 ч после приема внутрь. Препарат быстро распределяется по тканям организма, хорошо проникает в спинномозговую жидкость. Метаболизм препарата не изучен. С мочой экскретируется менее 1% неизмененного препарата. Суточная доза протионами-да для взрослых 0,5—0,75 г в 2—4 приема, для детей — 10—12 мг/кг, но не более 0,75 г. Препарат принимают после еды. При плохой переносимости протионамид назначают в свечах по 0,5 г 2—3 раза в день. Существует лекарственная форма этио-намида для внутривенного капельного введения. Препарат выпускают во флаконах по 0,5 г.

Применение протионамида противопоказано при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, при тяжелом диабете, эпилепсии, беременности.

Обладая той же, что и у этионамида, терапевтической эффективностью, протионамид лучше переносится больными. Поэтому протионамид могут принимать больные туберкулезом с сопутствующей язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии.

Дифференциальная диагностика туберкулеза органов дыхания

Стрептомицин (стрептомицина сульфат, стрептомицина хлоркальциевый комплекс, дигидрострептомицина сульфат). Стрептомицин активен по отношению к большинству грамотрицательных и некоторых грамположительных и кислотоустойчивых микроорганизмов, включая МБТ. Стрептомицин плохо проникает в казеозные очаги, в спинномозговую жидкость. Подавляет развитие быстроразмножающихся МБТ, расположенных внеклеточно.



Максимальная концентрация стрептомицина создается через 30 мин — 1 ч после внутримышечного введения в нервной, почечной и легочной тканях. До 80% стрептомицина выводится с мочой.

Суточная доза стрептомицина для взрослых 1 г (16 мг/кг), вводится внутримышечно однократно, для детей — 15—20 мг/кг, но не более 0,5 г. Больным старше 60 лет суточную дозу антибиотика уменьшают до 0,5 г. Стрептомицин можно вводить в аэрозолях, в виде инстилляций в плевральную, брюшную полости, в каверну, свищи. Стрептомицина хлоркальциевый комплекс используют для эндолюмбального введения.

Дигидрострептомицина сульфат реже, чем стрептомицина сульфат, поражает вестибулярный аппарат и обладает менее выраженными аллергенными свойствами, но чаще оказывает ото-токсическое действие.

Запрещается комбинированное лечение стрептомицином с ка-намицином, флоримицином.

Стрептомицин противопоказан при поражениях VIII пары черепных нервов, нарушениях выделительной функции почек, тяжелых формах гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, облитерирующем эндартериите, при нарушениях мозгового кровообращения. Нельзя назначать стрептомицин лицам с повышенной чувствительностью к антибиотику.

Канамицин относится к группе аминогликозидных антибиотиков. Применяют канамицина сульфат. Высокоактивен по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, кислотоустойчивым бактериям, в том числе МБТ, резистентным к стрептомицину.

При внутримышечном введении 1 г канамицина максимальный уровень препарата в крови достигается через 1—2 ч. Экскре-тируется препарат почками. Резистентность развивается быстро. Канамицин нефро- и ототоксичен.

Канамицин назначают по 15—20 мг/кг (в среднем 1 г) внутримышечно однократно в сутки. Лицам старше 60 лет — 0,5 г. Суточная доза для детей 15—20 мг/кг, но не более 0,5 г. Канамицин используют и для эндобронхиального введения.

Противопоказания к применению канамицина те же, что и для стрептомицина.

Флоримицин (виомицин, виоцин) — антибиотик, близкий по биологическим свойствам к стрептомицину. Действует одинаково на МБТ, чувствительные и устойчивые к стрептомицину, кана-мицину. Наивысшая концентрация препарата в крови достигается через час после внутримышечного введения. Выводится от 60 до 100% препарата с мочой. Дозы флоримицина, показания и противопоказания к его применению те же, что и для стрептомицина.

Циклосерин. Антибиотик широкого спектра действия. Активен по отношению к МБТ, резистентным к изониазиду и стрептомицину, а также к атипичным, условно патогенным микобактериям. Действует в основном на быстроразмножающиеся МБТ.

Циклосерин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальный уровень концентрации препарата в крови создается через 3—4 ч после приема. Проницаемость циклосерина в ткани хорошая, препарат проникает в очаги казеоза, спинномозговую жидкость.

Суточная доза циклосерина для взрослых — 0,75—1 г на 3 приема; для детей — 10—20 мг/кг, но не более 0,75 г.

Нельзя сочетать циклосерин с внутривенным введением изониазида.

Циклосерин противопоказан при органических заболеваниях центральной и периферической нервной системы, хроническом алкоголизме, наркомании.

Пиразинамид (эпразин, тизамид). Избирательно действует на МБТ человеческого вида. Пиразинамид эффективен по отношению к микобактериям, резистентным к изониазиду и стрептомицину. Препарат активен в кислой среде.

Действует на внутриклеточно расположенные микроорганизмы, на микобактерии, медленноразмножающиеся и персистиру-ющие в макрофагах.

Пиразинамид быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация его в крови достигается через 1—3 ч после приема. Равномерно распределяется в организме — в спинномозговой жидкости его концентрация такая же, как в плазме крови. Легко проникает в очаги казеоза. Препарат дезаминируется в печени, продукты его метаболизма и неизмененный препарат выводятся с мочой.

Пиразинамид принимают внутрь после еды. Суточная доза для взрослых 25 мг/кг на 2—3 приема, для детей — 20—30 мг/кг, но не более 1,5 г.

Пиразинамид противопоказан при нарушениях функций печени, подагре. С осторожностью применяют у лиц с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, при тяжелом диабете.

ПАСК (натрия парааминосалициловая кислота) оказывает бактериостатическое влияние только на популяцию быстроразмножающихся МБТ.



Основной путь метаболизма ПАСК — ацетилирование. ПАСК выводится почками в основном в виде неактивных дериватов.

ПАСК принимают внутрь после еды в дозе 0,15—0,2 г/кг на 2—3 приема. Внутривенно капельно ПАСК вводят в виде 3% раствора со стабилизатором ронголитом.

Прием ПАСК внутрь противопоказан при заболеваниях печени и почек, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрите, микседеме, при сердечно-сосудистой недостаточности в фазе декомпенсации.

Тиоацетазон (тибон) действует на быстроразмножающуюся популяцию МБТ, на некоторые виды атипичных и условно-патогенных микобактерий. Максимальный уровень концентрации препарата достигается через 2—4 ч после приема.

Тиоацетазон принимают внутрь после еды. Суточная доза для взрослых 2—2,5 мг/кг на 2 приема, для детей — 0,5—1 мг/кг, но не более 0,05 г. Растворимый тиоацетазон (солютизон) применяют для ингаляций и эндобронхиального введения.

Тиоацетазон противопоказан при нарушении функций печени и почек, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сахарном диабете.

ПАСК и тиоацетазон редко применяют для лечения больных туберкулезом. Тиоацетазон как наиболее дешевый противотуберкулезный препарат широко используют в странах с ограниченными финансовыми возможностями.