Вы здесь

Этиология и патогенез силикоза и силикотуберкулеза

Пылевые заболевания легких продолжают оставаться важнейшей проблемой профессиональной медицины. Такое положение обусловлено рядом причин. Пневмокониозы характеризуются необратимостью течения. Отсутствуют специфические методы их лечения. Риску заболевания подвергаются лица, находящиеся в наиболее работоспособном возрасте и занятые в производствах, имеющих важнейшее народнохозяйственное значение.

Наиболее тяжелой формой пылевой патологии является силикоз — профессиональное заболевание, этиологически обусловленное вдыханием пыли SiО2 — диоксида кремния кремнезема. Вследствие такого воздействия в легких наблюдается избыточное образование соединительной ткани и происходит развитие интерстициальной, узелковой или смешанной формы пневмокониоза. Степень выраженности фиброзных изменений находится в прямой зависимости от содержания в пыли диоксида кремния, концентрации и дисперсности пылевых частиц, а также длительности их влияния. Находясь во взвешенном состоянии в производственной атмосфере, пыль легко проникает в дыхательные пути. Удаление ее из легких определяется двумя механизмами. Быстрая фаза элиминации связана с выведением пыли по дыхательным путям, главным образом, в фагоцитированном состоянии. Второй путь удаления пыли — лимфогенный — менее эффективен, так как этиологический агент покидает легкие, но не выводится из организма. Согласно экспериментальным исследованиям, почти половина диоксида кремния, выделяемая лимфогенным путем, имеет размеры менее 2 мкм. Эти данные свидетельствуют об избирательности переноса частиц пыли в лимфатические узлы, при этом дополнительная нагрузка «инертной» пыли стимулирует физиологические механизмы самоочищения.

Не менее важными представляются индивидуальные особенности организма, так как не у всех рабочих, находящихся в одних и тех же условиях, силикоз развивается в одинаковой степени. Генетические различия, оказывающие влияние на возникновение заболевания, исследованы еще недостаточно, зато хорошо известно значение сопутствующих заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита и особенно туберкулеза.



Силикотуберкулез формируется в результате взаимодействия двух этиологических факторов — пылевых частиц диоксида кремния и микобактерий туберкулеза. При силикотуберкулезе обычно наблюдается эндогенный путь развития туберкулезного процесса, связанный с реактивацией старых туберкулезных очагов, локализующихся чаще всего в лимфатических узлах корней легких. Экза-цербация провоцируется повышенным содержанием диоксида кремния в лимфоидной ткани. Однако остается неизвестным, почему это происходит, как неясен и вопрос о причинах неблагоприятного течения туберкулеза на фоне силикотического фиброза.

Указанное положение в значительной мере обусловлено недостатком наших знаний в области патогенеза силикоза и силикотуберкулеза. Только в последние годы, благодаря использованию новых методов исследования, удалось продвинуться вперед в изучении механизма развития силикоза и других профессиональных пылевых заболеваний легких.

Прежде всего было установлено, что фиброгенные пыли отличает особый механизм патологического влияния на организм. Так, в основе действия пылей, обладающих токсическим, аллергическим, канцерогенным и раздражающим эффектом, лежит резорбтивно-химиче-ский механизм, т. е. переход из пылевых частиц в жидкую тканевую среду в результате растворения или экстракции каких-либо соединений, вступающих в специфическое химическое взаимодействие с субстратом. Что же касается фиброгенных пылей, то для возникновения заболевания необходимо присутствие в органах дыхания непосредственно твердых пылевых частиц, которые сами по себе оказывают патологическое влияние на ткани, благодаря наличию на их поверхности большого количества активных центров, способных к слабым химическим взаимодействиям.

Пневмокониозы можно определить как хроническое заболевание легких, вызываемое длительным вдыханием повышенных концентраций практически нерастворимых аэрозолей, оказывающих патологическое влияние в твердом агрегатном состоянии за счет процессов, происходящих на поверхности пылевых частиц.

Что представляют собой активные центры на поверхности диоксида кремния и как они воздействуют на клетку?

В кремнеземе каждый атом кремния окружен четырьмя атомами кислорода, а каждый атом кислорода принадлежит одновременно двум атомам кремния. Таким образом, кремнезем представляет собой непрерывную связь кремнекислородных тетраэдров (SiО4)-4. Аморфный и кристаллический кремнезем, а также различные модификации последнего: кварц, кристобалит, тридимит — отличаются взаимным расположением таких тетраэдров. Кремнезем является химически инертным веществом, что определяется высокой прочностью силиксановой связи — ( Ξ Si — О) с энергией 444 кДж/моль.

Механическое разрушение кремнезема обязательно связано с разрывом многих кислородных мостиков между атомами кремния. В результате на поверхности излома возникает два типа активных центров: один из них представляет собой ненасыщенный атом кислорода разорванной пары, другой — ненасыщенный атом кремния. На воздухе, под влиянием содержащихся в нем водяных паров, и особенно быстро в водной среде происходит гидратация поверхности кремнезема. Ненасыщенный атом кислорода соединяется с ионом водорода, превращая его в силанольную группу Ξ Si — ОН. Ненасыщенный атом кремния электростатически притягивает к себе гидроксильную группу ( Ξ Si—)+(—О —Н) .Но этого мало. На поверхности излома кремнезема имеется еще и третий тип активного центра — это атом кислорода неразорванного пограничного силоксанового мостика.

Силанольные группы обладают слабыми кислотными свойствами и способны к реакциям ионного обмена, диссоциации и образованию водородной связи. Атом кислорода гидроксильной группы также может служить акцептором протона по отношению к протонодонорным молекулам Способен к образованию водородной связи и кислород пограничного силоксанового мостика.

Каков механизм взаимодействия поверхности кремнезема с мембраной клетки? Доминирует ли при этом какая-либо группа или тип связи, или важен их комплекс?

Исследования показывают, что особая цитотоксич-ность кремнезема обусловлена, по-видимому, всеми активными центрами поверхности пылевых частиц, способными к образованию водородных связей, но наибольшее значение имеют силанольные группы. Доказательством преимущественной роли силанольных групп в этом процессе служит резкое подавление биологическои активности кремнезема при замещении их на инертные метальные радикалы или катионы металлов. Прямое отношение водородных связей к цитотоксическому действию кварца подтверждается и тем, что с увеличением степени ионизации силанольных групп происходит уменьшение его гемолитической активности. Так, при изменении рН от 5 5 до 9,5 заряд эритроцита остается практически постоянным, число ионизированных силанольных групп увеличивается с 0,007 до 41,0%, а процент гемолиза снижается с 70 % ДО нуля. С другой стороны, имеются экспериментальные данные в пользу того, что цитотоксический эффект кварца не зависит от электростатического или ковалентного взаимодействия с биомембранами С ростом ионной силы среды доля лизированных кварцем эритроцитов не сокращается, а повышается Если бы взаимодействие кварца с эритроцитами было электростатическим, то увеличение концентрации проти-воионов привело бы к уменьшению гемолитическои активности пыли. Против ковалентнои природы взаимодействия кремнезема с мембранами клеток свидетельствует возможность удаления детергентами мембранных компонентов, адсорбированных на пылевых частицах Таким образом, гипотеза о ведущей роли силанольных групп поверхности кремнезема в первичном взаимодействии пыли с клеточными элементами, приводящем в конечном итоге к возникновению заболевания, постепенно подтверждается все большим фактическим материалом.

Влияние кремнезема и других фиброгенных пылеи на организм осуществляется в два приема. Начальным и обязательным звеном всей цепи патологических изменений, наблюдаемой в легких при вдыхании фиброгенной пыли, является чрезмерная активация и повреждение макрофагов фагоцитируемыми пылевыми частицами. На втором этапе продукты жизнедеятельности активированных макрофагов и вещества, выделяющиеся при их разрушении, стимулируют фибробласты и избыточный синтез коллагена в органах дыхания.

При фагоцитозе пылевых частиц в макрофагах происходит накопление нейтральных липидов, наблюдается диффузия лизосомальных ферментов в цитоплазму, а также повышенное содержание в легочной ткани продуктов перекисного окисления фосфолипидов клеточных мембран. Но оказалось, что все эти процессы не являются первичными, в связи с чем ингибирование их лишь в малой степени или совсем не предотвращает разрушение кониофагов.

В последние годы было показано, что при взаимодействии пылевых частиц с фагоцитами происходит образование свободных радикалов кислорода, сопровождающееся развитием люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) — сверхслабого свечения клеток в видимой области спектра.

Первые попытки изучения ХЛ-макрофагов при экспериментальном силикозе предпринял Robock еще в 60-х гг. Однако как его усилия, так и внимание других исследователей до последнего времени были сосредоточены только на изучении ХЛ, обусловленной перекисным окислением липидов клеточных мембран. Интерес к пе-рекисному окислению липидов закономерен. Он определяется тем, что этот процесс приводит к нарушению проницаемости клеточных мембран и является одним из основных механизмов гибели клеток. Но именно поэтому ХЛ, возникающая в результате перекисного окисления липидов, в основном характеризует терминальные стадии жизнедеятельности клетки. Специфику взаимодействия фиброгенной пыли с мононуклеарными фагоцитами на наиболее ранней стадии их контакта позволяет выявить ХЛ, обусловленная не перекисным окислением липидов, а свободными радикалами кислорода, которые образуются в результате работы ферментов, активирующих молекулярный кислород.

Наибольшее количество активных соединений кислорода в организме продуцируется фагоцитирующими клетками. Эволюционно выработанная способность фагоцитирующих клеток выделять их в точке контакта цито-плазматической мембраны с корпускулярными частицами и иммунными комплексами имеет большое биологическое значение. Свободные радикалы кислорода оказывают как прямое повреждающее действие, так и обездвиживают микроорганизмы и тем самым создают возможность поглощения их и разрушения лизосомальными ферментами фагоцита. Бактерицидная, фунгицидная, а также антиканцерогенная и антивирусная активность поли-и мононуклеаров в большой мере обусловлена способностью продуцировать активные соединения кислорода.

Клетки выделяют несколько активных форм кислорода (АФК). Присоединение одного электрона к молекуле кислорода приводит к образованию супероксидного анион-радикала — ОГ. На следующей ступени восстановления молекулярного кислорода образуется пероксид водорода — Н2О2. В присутствии переходных металлов в низшей степени валентности он превращается в гид-роксильный радикал — ОН, отличающийся очень высокой реакционной способностью. При физиологических условиях радикал ОН' способен атаковать любые органические соединения в живой клетке. При рекомбинации супероксидных анион-радикалов образуется синглетный кислород — О2, также обладающий большой реакционной способностью.

Характер XЛ зависит от химического состава, молекулярного строения, заряда поверхности, дисперсности, концентрации частиц. При контакте макрофагов с пылями различной степени цитотоксичности и фиброгенности кривая ХЛ отличается по своей амплитуде, времени достижения максимальной величины свечения и быстроте спада его интенсивности.

Кремнеземсодержащие пыли вызывают быстрый тип ХЛ-ответа, характеризующийся высокой амплитудой, коротким временем достижения максимума (1,0—1,5 мин) и последующим быстрым снижением интенсивности свечения. Подобная ХЛ отражает состояние чрезмерно высокой активности макрофагов, сопряженной с опасностью повреждения клеток.

Какова же последовательность событий, ведущих к изменению окислительного метаболизма макрофагов и генерации АФК? Любая клеточная реакция на внешнее воздействие начинается с контакта активатора с поверхностью цитоплазматической мембраны. Изучение данного вопроса показало, что сурфактант, а также глико-протеиды, составляющие выстилку альвеол, сорбируются на поверхности пылевых частиц, снижая их цитотоксичность в момент контакта с мембраной фагоцита. Однако в фаголизосомах макрофагов происходит «раздевание» пылинок, и очистившаяся от сорбированных веществ поверхность частицы оказывает свое патологическое влияние на лизосомальную мембрану. В эксперименте цитотоксическое воздействие фиброгенной пыли на фагоцитирующие клеточные элементы может быть промоделировано при добавлении пылевых частиц к суспензии макрофагов в безбелковой среде, в которой сразу происходит непосредственное взаимодействие поверхности пылинки с клеточной мембраной.

По типу межмолекулярного (не химического) взаимодействия с мембраной условно могут быть выделены три разновидности фиброгенных пылей. К первой группе относятся пыли, осуществляющие неспецифическое связывание с поверхностью клеточной мембраны в основном за счет универсального дисперсионного притяжения, которое может быть дополнено гидрофобными силами. К таким пылям относятся, например, аэрозоли углеродсодержащих материалов.

Более активные фиброгенные пыли взаимодействуют с мембраной электростатически. При этом интенсивность связывания находится в прямой зависимости от плотности расположения ионогенных групп и их заряда, о чем можно судить по величине дзета-потенциала частиц. Зоной связывания электростатических активаторов являются, по-видимому, дискретно расположенные на поверхности мембраны скопления отрицательно заряженных липидов, лишенных белково-полисахаридного покрытия (Коркина и соавт., 1986). Подобным образом с поверхностью макрофага контактируют, например, пыли силикатов и алюмосиликатов.

Частицы кремнезема связываются с клеточной мембраной иначе, за счет образования множественных водородных связей с рецепторной зоной, расположенных на поверхности гликопротеидов. Это доказывает впервые обнаруженный Б. Т. Величковским с сотрудниками факт количественной конкуренции частиц кремнезема за рецепторы к С3 — компоненту комплемента с теми веществами, способность которых к связыванию с указанными рецепторами хорошо известна, например, с опсонизированным зимозаном. Таким образом, в зависимости от способности к различным видам межмолекулярных взаимодействий среди фиброгенных пылей могут быть выделены одна группа с неспецифическим и две группы со специфическим типом связывания с клеточной мембраной.

Модификация поверхности SiО2 катионами уменьшает количество активных силанольных групп, следовательно, ограничивает возможность образования водородных связей; при этом резко уменьшается выброс АФК фагоцитирующими клетками и, как указывалось ранее, снижается цитотоксичность и фиброгенность. Встраивание в клеточную мембрану свободных жирных кислот усиливает процесс образования АФК иод влиянием различных активаторов, в том числе фиброгенных пылей. Возможно, это является причиной потенцирования развития силикоза липидами, содержащими большое количество ненасыщенных жирных кислот, давно подмеченного отечественными и зарубежными исследователями.

Связывание чужеродных агентов с мембраной фагоцита приводит к изменению заряда и (или) конформации компонентов клеточной мембраны, что в конечном счете влечет за собой увеличение ее проницаемости для ионов, среди которых особое значение имеет ион Са2+, поскольку известна его роль как универсального посредника регуляции многих видов клеточной активности. При генерации АФК клетками, фагоцитирующими частицы пыли, повышение концентрации внутриклеточного Са2+ достигается двумя путями. При контакте со слабофиброгенными пылями диоксида титана или углерода мобилизация ионов Са2+ происходит за счет выделения из цито-плазматических депо митохондрий, эндоплазматического ретикулума и др. В этом случае активация клеток не превышает физиологических пределов. При высокой активации макрофага ведущее значение приобретает другой путь — поступление в клетку экзогенного кальция через специальные каналы, не зависимые от трансмембранного потенциала. Этот процесс носит вторичный характер, являясь следствием изменений, происшедших в мембране в результате специфического взаимодействия активирующего агента за счет водородных связей (кремнезем) или электростатических сил (асбест и другие силикаты).

Повышение концентрации иона Са2+ в цитоплазме клетки обусловливает активацию многих ферментов, участвующих в процессах поддержания гомеостаза внутренней среды организма, в частности, мембранных ферментов протеинкиназы С и фосфолипазы А2.



При участии протеинкиназы С реализуется наиболее яркий сдвиг в метаболизме фагоцитов, активированных различными агентами, в том числе фиброгенными пылями, который заключается в резком возрастании потребления клетками кислорода. Скорость этого процесса такова, что послужила поводом для образного наименования его «дыхательным взрывом». Установлено, что «дыхательный взрыв» является процессом, независимым от работы митохондрий, а обусловлен ферментами глюкозомонофосфатного шунта. Усиленное поглощение кислорода обеспечивает образование и выброс в точке контакта во внеклеточное пространство или вовнутрь фагосомы активных форм кислорода в результате активации встроенного во внешнюю цитоплазматическую мембрану фермента NADPH-оксидазы.

Другой метаболический путь, запускаемый фосфолипазой А2, наряду с образованием активных форм кислорода, обеспечивает окисление ферментами липоксигеназой и циклоксигеназой арахидоновой и других ненасыщенных жирных кислот. При этом свободная арахидоновая кислота превращается в простагландины, лейкотриены, тромбоксаны и другие медиаторы. Фагоцитоз волокон асбеста не приводит к активации последних ферментов, с чем может быть связано существенное отличие в характере биологического действия кремнезема и асбеста.

Еще одно отличие обусловлено неодинаковыми каталитическими свойствами поверхности пылевых частиц. Так, на асбестовом волокне протекает реакция разложения пероксида водорода с образованием гидроксильных радикалов, а на кремнеземе подобные радикалы, если и возникают, то в меньшей мере. Характерное сочетание волокнистой формы и каталитической активности поверхности делает асбест опасным инициатором и промотором опухолей. Пенетрируя цитоплазматическую мембрану и достигая ядра клеток, волокна асбеста создают в опасной близости от ДНК высокую концентрацию максимально активных радикальных продуктов, способных вызвать мутации.

Различный характер первичных взаимодействии влечет за собой отличия в механизме изменения проницаемости клеточных мембран, на что косвенно указывают результаты изучения пылевого гемолиза. Гемолитический эффект большинства фиброгенных пылей обусловлен влиянием АФК. Поэтому в среде, лишенной кислорода, степень гемолиза снижается практически до уровня контроля — самопроизвольного лизиса эритроцитов. В отличие от этого величина кварцевого гемолиза остается постоянно высокой как в кислородной, так и в бескислородной среде. Следовательно, действие частиц кремнезема на мембрану эритроцитов не опосредовано АФК.

В связи с тем, что в процессе фагоцитоза кварцевых и асбестовых пылевых частиц существенно повышается проницаемость клеточных мембран, энергетические ресурсы макрофага расходуются одновременно на производство свободных радикалов кислорода и поддержание осмотического равновесия и ионного состава внутриклеточной среды. По этой причине при взаимодействии макрофагов с высокофиброгенными пылями развивается энергодефицитное состояние клетки.

На это указывают результаты изучения содержания АТФ в макрофагах, фагоцитирующих пылевые частицы. Так, инкубация с асбестом и кварцем в течение 60 мин вызывает снижение уровня АТФ соответственно на 76 и 90%. Частицы угля практически не влияют на уровень АТФ в клетках на протяжении всего периода наблюдений. Параллельные исследования морфологии и жизнеспособности клеток показали, что в присутствии угля сохранность макрофагов остается высокой и через 60 мин составляет 86 %. Напротив, при контакте с кварцем или асбестом уже через 20 мин сохраняется только 10—18 % жизнеспособных клеток.

Подводя итог, можно заключить, что первичное действие фиброгенной пыли, существенно определяющее черты развивающихся патологических изменений, обусловлено, с одной стороны, характером взаимодействия поверхности пылевых частиц с мембраной фагоцита, с другой — особенностью активации его окислительного метаболизма, а с третьей — способностью пограничного слоя частиц катализировать реакции превращения АФК.

Новые данные позволяют по-иному взглянуть на причину частого сочетания силикоза и туберкулеза легких. Сейчас уже достоверно известно, что у больных туберкулезом наблюдается усиленное развитие процесса перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной обеспеченности организма. Делаются попытки применения антиоксидантной терапии во фтизиатрии. Причем так же, как и на первом этапе изучения силикоза, внимание исследователей сосредоточено пока еще целиком на перекисном окислении липидов, а не на АФК, хотя именно они инициируют указанный процесс в клеточных мембранах. Поэтому есть все основания полагать, что как при одном, так и при другом патологическом процессе в легких происходит образование активных форм кислорода. Двойной источник возникновения указанных токсических соединений, естественно, вызывает более значительное истощение защитных сил больного. К тому же один и тот же характер образующихся промежуточных продуктов существенно сближает патогенез указанных заболеваний между собой, превращая их если не в единый, то в сопряженный патологический процесс.

Если изучение начальных механизмов цитотоксичности пылей благодаря успехам физической химии, субмикроскопической цитологии, молекулярной биологии приобретает в последние годы все более конкретный характер, то исследование вторичного ответа макроорганизма на пыль встречает до сих пор существенные трудности.

Многочисленные теории и гипотезы патогенеза силикоза, выдвигавшиеся за многие десятилетия изучения этого заболевания, неизменно применялись и для объяснения механизмов развития СТБ (Сенкевич, 1974). Наиболее универсальной, касающейся не отдельных звеньев повреждающего действия пыли и микобактерий туберкулеза, а интегральной ответной реакции макроорганизма, является иммунологическая гипотеза. В ее активе имеется фактический материал о сочетанных формах силикоза и заболеваний иммунного генеза: ревматоидного артрита, склеродермии, системной красной волчанки. Различные формы сенсибилизации организма изменяют выраженность силикотического фиброза, что также является косвенным подтверждением участия иммунологических процессов в патогенезе заболевания.

В ряде работ доказывается, что ткань силикотического легкого по своей антигенности отличается от нормального. С помощью методов иммунодиффузного анализа было установлено, что развитие экспериментального силикоза сопровождается антигенной перестройкой легочной ткани, выражающейся в некотором упрощении антигенного спектра легкого, а также в появлении дополнительного патологического антигена уже через месяц после интратрахеального запыления крыс (Варзина, 1974).

Ответная реакция на внедрение пыли и повреждение легочной ткани характеризуется развитием гиперчувствительности замедленного типа (Тюребаева, 1974). Следует отметить, что последняя форма иммунного ответа является одним из самых характерных проявлений туберкулеза. М. М. Авербах и соавт. (1974), В. И. Литвинов и соавт. (1976) расценивают гиперчувствительность замедленного типа как центральное звено в формировании устойчивости к туберкулезной инфекции. По их мнению, именно клетки-эффекторы гиперчувствительности замедленного типа оказывают регулирующее влияние на систему макрофагов, осуществляющих разрушение микобактерий, вероятно, путем выделения медиаторов

В работе А. М. Монаенковой и соавт. (1982а) выделяется фаза защитных иммунологических реакций при подозрении на силикоз, для которой характерны увеличение концентрации IgA и G в сыворотке крови и активация супрессорной функции лимфоцитов в тесте торможения миграции лейкоцитов с супрессорстимулирующей дозой конканавалина А. Нарастание иммунологических признаков силикоза сопровождалось сначала напряжением Т- и В-лимфоцитов, в частности увеличением процента «активных» Г-РОК и продукции лимфокинов, изменяющих миграцию лимфоцитов, а затем — при узелковых формах силикоза — торможением функции клеток-супрессоров и активацией, вероятно, как следствие этого, гуморальных реакций. Повышение титра антител к коллагену, ДНК и ткани легких, увеличение концентрации IgA и G коррелировали с быстро прогрессирующими и выраженными формами силикоза. Эти изменения были связаны с воздействием кремнезема с высоким содержанием SiО2. При действии малофиброгенных пылей изменения иммунитета были выражены слабо и наблюдались в единичных случаях.

В работе М.Й.Китаева и соавт. (1976) выявлены диагностически значимые соответствия изменений фактора, тормозящего миграцию лейкоцитов, и аутоиммунных реакций на разных стадиях силикоза и СТБ.

В наших исследованиях выраженные иммунологические сдвиги в форме уменьшения количества Г-лимфоцитов, дисбаланса основных классов иммуноглобулинов, усиления продукции лимфокина, тормозящего миграцию лейкоцитов периферической крови, гуморальной аутоиммунной реакции к антигенам ткани легкого, щитовидной железы, ДНК наблюдались и у рабочих силикозоопас-ных производств с большим стажем, при отсутствии у них клинических и рентгенологических признаков силикоза.

В этой связи представляет интерес концепция О. Г. Алексеевой (1987), касающаяся механизма развития одной из агрессивных разновидностей пневмокониозов — бериллиоза. Факт сохранения у контактирующих с бериллийсодержащей пылью лиц иммунной реакции на большой комплекс антигенов в течение многих лет без клинических проявлений бериллиоза, казалось бы, противоречит сколь-либо значимой роли аутоиммунных процессов в патогенезе этого заболевания. Учитывая современные представления о роли иммуногенетического контроля гомеостаза, О. Г. Алексеева считает, что в основе индивидуальной предрасположенности к развитию бериллиоза лежит какой-либо тип иммунодефицита, приводящий к переходу защитной реакции или толерантности к бериллию в состояние патологии. На основании всего комплекса иммунологических процессов, развивающихся в организме под влиянием бериллия, О. Г. Алексеева приходит к выводу о том, что в данном случае ведущая роль принадлежит функциональной неполноценности клеток-супрессоров вследствие врожденного или приобретенного иммунодефицита.

О. Г. Алексеевой (1987) проведен анализ иммунологических сдвигов при силикотуберкулезе, характерных для туберкулезной инфекции. При сопоставлении иммунологического статуса больных с активностью туберкулезного процесса и выраженностью аллергии, определяемой подкожным введением 20 ТЕ (проба Коха), авторы выявили 4 варианта иммунологического статуса, отражающих обратную зависимость аллергии от туберкулеза и сохранности иммунологического гомеостаза. По мере снижения активности туберкулезного процесса и выраженности аллергии на туберкулин возрастала доля больных с благоприятными иммунологическими сдвигами в ответ на пробу Коха.

Исследование роли иммунодефицитных состоянии в возникновении силикоза и СТБ также является актуальной задачей. Роль наследственных факторов в развитии туберкулеза, возможно, реализующаяся через иммуно-генетические механизмы, прослеживается достаточно убедительно. Л. А. Певницкому с соавт. (1978) удалось установить у больных силикозом преобладание антигенов В 5, В 12, В 7 локуса системы HLA по сравнению с контрольной группой здоровых лиц. Редкий в контрольной выборке антиген HLA-88 у больных силикозом встречался в два раза чаще. Аналогичная ситуация выявлялась в отношении антигена HLA-В13. Эти наблюдения расцениваются авторами работы как указание на ассоциацию силикоза с антигенами В-системы.

Иммунологическая симптоматика СТБ, возникшего при массовом запылении, характеризуется более выраженным дефицитом Г-лимфоцитов, играющих ведущую роль в защите от туберкулезной инфекции. Вторичныи дефицит Г-лимфоцитов в данной группе больных сочетается с более глубокими аутоиммунными сдвигами, отражающими гиперчувствительность замедленного типа,— торможением миграции лейкоцитов вытяжкой из медиастинального лимфоузла больного СТБ, а также дисглобулине-мией классов М и А. Клинически более багоприятная форма, СТБ-бронхоаденит характеризуется преимущественно гуморальным типом иммунного ответа с нерезко выраженным дисбалансом Г- и В-клеточных систем.

Таким образом, литература по иммунопатологии СТБ свидетельствует о многообразии иммунологических признаков этого заболевания, вовлеченности в патогенез многих звеньев иммунитета — гуморального и клеточно-опосредованного, направленного против возбудителя инфекции и собственных тканей организма.



Чем вызваны различные иммунологические аномалии, сопровождающие течение силикоза?

Pernis и Vigliani (1982), исходя из современных представлений об иммунной функции макрофагов, связывают их развитие с деятельностью этих клеток. У макрофагов, поглотивших кремнезем, активируются и качественно изменяются метаболические процессы, в результате чего в окружающую среду выделяются медиаторы, влияющие на лимфоциты, фибробласты и другие клеточные элементы. Одним из важных медиаторов является интерлейкин-I — низкомолекулярный белок, обладающий широким спектром биологического действия на клетки организма. Обладая двойным эффектом стимулирования лимфоцитов и фибробластов, интерлейкин-I способствует развитию фиброза и одновременно выработке активированными Г-лимфоцитами лимфокинов, которые по механизму обратной связи усиливают иммунную функцию макрофагов. Такой характер взаимодействия между макрофагами и Г-лимфоцитами, включая хелперы, обусловливает возникновение «порочного круга», в итоге в легких увеличивается совокупность иммунокомпетент-ных клеток. Выявлено новое свойство интерлейкина-I — способность привлекать в очаг воспаления Г-лимфоциты. Одновременно с увеличением синтеза интерлейкина-I в макрофагах понижается секреция простогландина Е-2, обладающего супрессорным действием. Комбинация указанных эффектов, по-видимому, может играть роль в иммунопатогенезе заболеваний легких, при которых имеет место образование гранулем. Для образования силикотического узелка не требуется развития аутоиммунного процесса или в него могут вовлекаться антигены, не поддающиеся идентификации. Ими могут быть любые антигены, имеющие доступ к легочной ткани. Однако это мнение основывается, главным образом, на том, что до сих пор остается неизвестным механизм превращения эндогенных макромолекул в аутоантигены.

Мы полагаем, что причиной как неспецифического адъювантного действия кремнезема, так и появления аутоантигенов в процессе развития силикоза могут быть АФК.

И. Е. Ковалев и О. Ю. Полевая (1985), изучая механизм развития иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям, показали, что синтез конъюги-рованных антигенов может происходить при процессах, сопровождающихся возникновением свободнорадикаль-ных продуктов, спонтанно образующих ковалентные связи с белками в условиях организма.

Под воздействием кварцевой пыли, вызывающей возникновение большого количества свободных радикалов кислорода и пероксида водорода, мы полагаем, также может происходить биосинтез патологических конъюгированных антигенов по свободнорадикальному механизму. В этом отношении наш вариант иммунологической гипотезы хорошо согласуется с давно установленным фактом многообразия аутоиммунной реакции при силикозе и СТБ, когда образующиеся антитела направлены к различным тканям и клеточным компонентам: легкому, коллагену, ДНК, альбумину, продуктам дезинтеграции микробов.

Такой подход к патогенезу аутоиммунных изменении при силикозе и силикотуберкулезе представляется перспективным и в отношении других видов аутоиммунной патологии. Возможно, образование аутоантигенов по свободнорадикальному механизму представляет собой даже наиболее типичный путь развития аутоимунных заболеваний. Нельзя не отметить, что подобный подход на новой основе возрождает значение предложенного в свое время В. И. Иоффе метода оценки «общей иммунологической реактивности организма».

Высокий «тропизм» микобактерий туберкулеза к кремнеземной частице, повышенная частота туберкулезного осложнения даже «современного» силикоза, протекающего с преобладанием интерстициального фиброза, ярко выраженная клиническая специфика СТБ-процесса в последнее время получают все более полное обоснование как с позиций представлений о роли АФК, так и иммунологической гипотезы патогенеза силикоза.